2025 年 11 月 13 日，天津医科大学总医院史福东教授团队在 Science 发表研究成果，揭示了新型靶点 FPR1 在多发性硬化症相关中枢神经系统炎症及神经退行性病理过程中的关键作用。研究显示，小分子 FPR1 拮抗剂 T-0080 可缓解自身免疫反应及轴突退变。
多发性硬化症是全球年轻成人非创伤性致残的重要原因之一。其疾病进程涉及脑内区域特异性免疫炎症反应，以及不可逆的神经退行性损伤。现有治疗手段主要作用于外周免疫系统，在有效阻止颅内病灶持续进展方面仍存在不足。
针对这一长期未被满足的临床需求，史福东教授团队经过多年研究发现，受损细胞释放的线粒体甲酰肽可激活 FPR1，从而驱动脑内区域特异性炎症进展，并诱导神经退行性损伤的双通路病理机制。
这一发现进一步完善了中枢神经系统炎症与退行性病变机制的理论框架，并提出新型 FPR1 拮抗剂 T-0080 可作为多发性硬化症候选治疗药物。此外，该研究对于阿尔茨海默病、帕金森病、卒中等具有相似病理生理机制的疾病，也可能具有潜在治疗启示。
FPR1 拮抗剂 T-0080 缓解神经炎症与神经退行性损伤
甲酰肽受体，即 FPR 家族，是一类与模式识别相关的 G 蛋白偶联受体，即 GPCR。该家族受体可特异性识别来源于入侵病原体或宿主受损线粒体的甲酰肽，并在天然免疫反应中发挥重要作用。
甲酰肽受体 1，即 FPR1，具有 GPCR 典型的七次跨膜结构，可被多种内源性或外源性配体激活，这些配体具有不同的化学性质。通过受体与配体相互作用，FPR1 参与炎症反应、免疫细胞募集、细胞信号通路调控以及宿主免疫防御等过程。
目前，FPR1 活性已在多种炎症相关疾病环境中被观察到，包括心血管疾病、中枢神经系统疾病、类风湿关节炎、癌症、慢性阻塞性肺疾病，即 COPD，以及糖尿病肾病等。
GPCR 功能筛选与钙流检测技术
在细胞水平上，通过直接监测 GPCR 激活后诱导的细胞内钙离子浓度实时变化，是目前公认较为便捷、易操作且可靠的 GPCR 受体筛选方法。
GPCR 通过 Gq 通路传递信号时，可触发细胞内钙释放。因此，对于经由 Gq 通路传导信号的 GPCR，可利用钙敏感荧光探针检测细胞内钙释放水平，从而评估受体活化状态。
Aequorin 发光检测系统的技术优势
Aequorin 是一种来源于水母的发光蛋白，由 189 个氨基酸组成，并含有 3 个可结合 Ca²⁺ 的 EF-hand 结构。
Coelenterazine 是一种疏水性分子，分子量约为 400 Da，可自由穿过细胞膜。当 3 个 Ca²⁺ 离子与 aequorin 结合后，apoaequorin 与 coelenterazine 之间的共价键被破坏，coelenterazine 被氧化为 coelenteramide。在这一过程中会释放 CO₂ 和质子，并伴随发射波长为 469 nm 的蓝光。发光强度与 Ca²⁺ 浓度呈正相关。
Aequorin 是活细胞内 Ca²⁺ 检测中极具价值的工具之一，具有多项优势，包括：
- 发光信噪比高
- 对 Ca²⁺ 具有较强特异性，检测范围可覆盖 >10⁻⁷ M
- 线性动态范围宽
- 细胞毒性低
在哺乳动物细胞中表达重组 apoaequorin 后，仅需与 coelenterazine 孵育即可再生 aequorin，无需额外加入螯合剂或还原剂。因此，基于 aequorin 的功能检测体系已被广泛应用于哺乳动物细胞中，支持 GPCR 家族靶点药物筛选。
康源博创CHOK1-Aequorin-FPR1 细胞助力 FPR1 靶向药物开发
为支持 FPR1 靶向治疗药物研发，Kyinno Biotechnology 构建了 CHOK1-Aequorin-FPR1 细胞，用于检测 FPR1 的激活状态。
该细胞模型可用于 FPR1 激动剂、拮抗剂及相关候选化合物的功能活性评价，帮助研究人员高效评估 FPR1 靶点调控作用，为中枢神经系统炎症、神经退行性疾病及其他炎症相关疾病的药物研发提供可靠的体外检测工具。
fMLP 激活时间曲线
基于 7.5 秒信号值的剂量反应曲线
参考文献
- Ziyin Zhangsun, Yushu Dong, Jiayou Tang et al. FPR1: A critical gatekeeper of the heart and brain. Pharmacol Res, 2024, 202: 0.
- Science. 2025 Nov 13;390(6774):eadq1177.
