双特异性抗体：连接靶点与效应分子

为什么双特异性抗体重要

双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）经工程化设计，可在同一分子中同时结合两个抗原或表位。凭借这种多功能性，BsAb 已逐渐成为抗体药物开发的重要方向。BsAb 可通过分子桥接将免疫细胞与肿瘤细胞连接起来，从而激活免疫细胞；也可阻断两个抗原及其相应配体之间的相互作用，抑制与肿瘤细胞增殖、分化和转移相关的抗原介导信号通路；还可桥接细胞表面或细胞外基质中的两个分子，激活其下游通路，用于糖尿病、血友病等疾病治疗。此外，借助“搭载”机制，BsAb 可转运至细胞器或组织屏障之外难以到达的靶部位。

为什么共同轻链是 BsAb 的优选格式

截至 2024 年，已有 12 款双特异性抗体（BsAbs）获得监管批准并进入市场。多数此类治疗性抗体保留天然抗体结构，因此具备多项药理学优势：

• 通过保留 Fc 区功能延长血清半衰期
• Fab 结构域之间具有更优空间排布
• 分子量适宜，有利于获得良好的药代动力学特征

这些结构特征共同提示，这一新兴药物类别具有更高的临床成功可能性。

在已获批的 BsAbs 中，Emicizumab 为共同轻链双特异性抗体；Amivantamab 和 Teclistamab 基于 DuoBody 技术；Mosunetuzumab 和 Faricimab 采用 CrossMab 技术。DuoBody 技术通常需要开发两株抗体并进行体外组装，而 CrossMab 技术仍受专利保护，且开发流程较为复杂。

与其他平台相比，共同轻链技术具有多项明确优势。

• 消除轻链错配问题
• 提高生产表达产量
• 简化生产制造（CMC）流程
• 为不同 BsAb 分子构建提供模块化“即插即用”平台

康源博创共同轻链小鼠的优势
生成共同轻链 BsAb 主要有两种方法：一种是噬菌体展示，该方法耗时较长且成功率较低；另一种是采用固定轻链胚系的转基因小鼠。康源博创已成功开发共同轻链（KY-CLC）小鼠技术平台。KY-CLC 小鼠不表达 lambda（λ）轻链，并具有完全一致的小鼠 kappa（κ）轻链（受专利保护），表现出优异的溶解性和稳定性。KY-CLC 小鼠保留重链胚系多样性和完整的亲和力成熟能力，可针对所有经验证靶点快速、高效筛选高亲和力、高特异性抗体。基于该平台组装的双特异性抗体，在表达水平、纯化表现和稳定性方面可与单克隆抗体相媲美。

案例研究
依托我们在抗体开发方面的丰富经验，并基于已建立的 CLC 小鼠模型，康源博创可为客户提供快速、高效的双特异性抗体开发服务。一站式服务平台覆盖抗体序列筛选、双特异性抗体组装与表达，以及严格的抗体质量控制分析。

抗 MET/EGFR 共同轻链双特异性抗体开发

EGFR x MET CLC BsAb 的理化参数

EGFR x MET CLC BsAb 初步稳定性分析

EGFR x MET CLC BsAb 显示出更强的肿瘤生长抑制效果。