2025 年 5 月 29 日，恒瑞医药靶向 ERBB2 的 ADC 药物瑞康曲妥珠单抗获批用于既往接受过治疗、携带 ERBB2 突变的晚期非小细胞肺癌，即 NSCLC 成人患者。该药物实现了 74.5% 的客观缓解率，即 ORR，展现出 Best-in-Class 潜力。目前，全球在研 ERBB2 靶向药物近 400 款，但多数项目仍处于早期研发阶段，如图 1 所示。
图 1. ERBB2 靶向药物研发格局，来源：药智数据
ERBB2-YVMA 突变的临床与分子特征
ERBB2，即 HER2，人表皮生长因子受体 2，属于 ERBB 受体酪氨酸激酶家族。ERBB2 可与 ERBB1 至 ERBB4，即 HER1 至 HER4，等家族成员形成同源或异源二聚体。在配体结合后，受体酪氨酸激酶活性被激活，并通过下游信号通路调控细胞增殖，如图 2 所示。
ERBB2 基因功能异常是重要的肿瘤驱动因素之一，其突变可见于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤类型。在非小细胞肺癌中，ERBB2 基因 20 号外显子插入突变占比最高，其中 p.A775_G776insYVMA，即 ERBB2-YVMA 突变，是临床治疗中最具挑战性的亚型。
图 2. ERBB2 同源及异源二聚体介导的信号通路
ERBB2 基因突变约占 NSCLC 致癌驱动突变的 4%，其中约 80% 为插入突变。在 NSCLC 的 ERBB2 20 号外显子插入突变中，ERBB2-YVMA 突变占比高达 83%，如图 3 所示。临床上，该突变最显著的特征之一是基线脑转移发生率较高，直接导致患者预后较差。同时，该突变分布于多种癌种，也进一步增加了靶向治疗策略推广应用的复杂性。
在分子层面，ERBB2-YVMA 突变的核心致病特征在于，插入的 YVMA 基序可使 ERBB2 激酶结构域维持稳定的活化构象。一方面，这会持续激活下游增殖信号通路，驱动肿瘤细胞恶性增殖；另一方面，该构象变化会增加空间位阻，形成药物结合的天然屏障，这也是其治疗耐药的重要分子基础。
图 3. ERBB2 20 号外显子突变概览
靶向治疗研发面临的三大核心瓶颈
目前，针对 ERBB2-YVMA 突变的药物开发仍面临三大核心挑战，导致临床可用治疗选择有限。
结构屏障：
YVMA 突变造成的空间位阻如同在激酶活性位点周围形成“保护盾”，阻碍药物有效接近并结合靶点，从而限制抑制活性。
治疗窗口狭窄：
若为了增强药物与突变位点的结合能力，往往可能同时加剧对正常细胞中野生型 ERBB2 的抑制，引发皮疹、腹泻等严重毒性反应，导致临床耐受性较差。
异质性挑战：
ERBB2 20 号外显子插入突变存在数十种亚型，YVMA 只是其中的优势亚型。开发一款能够覆盖所有突变变体的单一药物难度较高，也限制了治疗适用范围。
目前，TAK788 在临床应用中对该突变仅表现出中等疗效，同时毒性较为明显，仍难以充分满足临床需求。更重要的是，ERBB2 突变与 ERBB2 过表达或扩增在本质上存在差异。乳腺癌和胃癌中常用的 ERBB2 靶向药物，如曲妥珠单抗和 T-DM1，对 ERBB2 突变型 NSCLC 并不适用。
精准基因编辑模型构建为研发突破带来新机会
ERBB2-YVMA 突变的结构特殊性决定了其治疗难度，现有药物仍无法充分满足临床需求。然而，精准基因编辑模型的应用正在重塑该靶点的研发逻辑。
随着构效关系研究不断深入，以及候选药物的持续迭代优化，当前治疗瓶颈有望被逐步突破。Kyinno Biotechnology 通过基因编辑技术构建了 ERBB2-YVMA 突变细胞系，可实现三大核心研发价值：
第一，帮助研究人员清晰解析突变激酶活性的调控机制，并发现新的变构结合位点。
第二，建立高通量药物筛选系统，高效识别能够克服空间位阻的候选化合物。
第三，为药物毒性预测提供精准模型，支持分子优化并扩大治疗窗口。
除细胞系构建服务外，Kyinno Biotechnology 还可提供抗体发现、抗体表达、抗体脱靶筛选，以及体内和体外药理测试服务。欢迎联系我们了解更多信息。
ERBB2-YVMA 敲入细胞系数据如下
参考文献
- doi: 10.3390/molecules30122645
- doi: 10.3390/cancers14174155
- doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00870
- doi: 10.1038/s41571-021-00558-1
