今年 10 月，和径医药科技（上海）有限公司的 HJ-004-02 片剂进入 I 期临床试验，用于评估其在携带表皮生长因子受体，即 EGFR 突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌，即 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤疗效。该临床试验登记号为 CTR20254077，首次公示日期为 2025 年 10 月 11 日。
近年来，EGFR PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合体研究取得了显著进展。不同于传统酪氨酸激酶抑制剂，即 TKI 通过抑制 EGFR 活性发挥作用，EGFR PROTAC 通过诱导 EGFR 蛋白降解，为克服传统 TKI 耐药提供了一种全新的治疗策略。
今年 1 月，百济神州 1 类新药 BG-60366 片 获得临床试验默示许可，拟用于治疗 EGFR 突变 NSCLC。公开资料显示，该产品是百济神州正在开发的一款新型 EGFR 降解剂，即 EGFR CDAC，具有差异化作用机制，有望实现对 EGFR 信号通路更彻底的抑制。在近期举行的第 43 届摩根大通年度医疗健康大会，即 JPM 大会上，百济神州将该产品列为 7 个“高潜力”早期研发管线之一。
早在 2023 年 5 月，贝达药业即与美国 C4 Therapeutics，即 C4T 达成合作，获得 EGFR L858R 降解剂 CFT8919 在中国大陆及港澳台地区的开发、生产和商业化权益。CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构 PROTAC，在携带 EGFR L858R 突变的细胞中表现出良好的活性和选择性。该分子通过结合 L858R 突变的变构位点发挥作用，具有较高选择性，并且对包括 T790M 和 C797S 在内的 EGFR 继发耐药突变同样有效。
此外，CFT8919 不仅针对单一 L858R 突变有效，也可强效抑制奥希替尼或厄洛替尼耐药后出现的 L858R 继发耐药突变细胞增殖，同时对野生型 EGFR 保持较高选择性。2024 年 11 月，CFT8919 在中国 I 期研究中完成首例患者入组，研究编号为 NCT05567485。ASCO 2025 数据显示，在 L858R 单突变患者中，200 mg 剂量组 ORR 达到 36%；在脑转移患者中亦观察到疗效，颅内 ORR 达到 42%。
自 2003 年吉非替尼开启 EGFR 靶向治疗时代以来，三代 EGFR 抑制剂的迭代始终围绕一个核心问题展开：如何更精准地抑制突变信号？
第一代 EGFR TKI，2003–2015 年
第一代 EGFR TKI 通过可逆方式结合 ATP 位点。以吉非替尼为代表，其在 IPASS 研究中将 EGFR 敏感突变患者的 PFS 从化疗的 6.3 个月延长至 9.6 个月。然而，在一年内约 50% 的患者会因 T790M 突变发生耐药。该突变会提高 EGFR 对 ATP 的亲和力，使药物结合能力下降约 90%。
第二代 EGFR TKI，2011–2015 年
第二代不可逆 TKI，如达可替尼，可通过共价方式锚定 Cys797 残基，理论上可覆盖 G719X 等罕见突变。然而，由于其对野生型 EGFR 的抑制作用，约 30% 患者出现 3 级皮疹。ARCHER 1050 研究显示，其中位 OS 仅为 32.5 个月，仍未真正解决耐药问题。
第三代 EGFR TKI，2015 年至今
以奥希替尼为代表的第三代 EGFR TKI 采用“弹头 + 铰链”结构，能够特异性靶向 T790M 突变。在 AURA3 研究中，其将二线治疗 PFS 提高至 10.1 个月；在 FLAURA 研究中，一线治疗 OS 达到 38.6 个月。然而，仍有 10%–26% 的患者会在两年内出现 C797S 突变，该突变直接破坏药物结合锚点，形成“19Del/L858R → T790M → C797S”的三重突变耐药闭环。
传统 TKI 的根本局限在于，它们只能抑制激酶活性，却无法清除突变蛋白。即使奥希替尼能够将 EGFR 磷酸化抑制率提高至 95%，残留的突变 EGFR 蛋白仍可能通过二聚化或 MET 扩增等旁路激活机制重新启动下游信号。
PROTAC 的“降维打击”：泛素化介导的蛋白降解机制
自 2023 年以来，EGFR PROTAC 正在打破传统治疗范式。其核心创新在于“主动清零”：与其他 PROTAC 分子类似，EGFR PROTAC 通过诱导形成三元复合物，触发泛素化和蛋白降解，从而精准清除突变 EGFR 蛋白。
PROTAC 技术的目标并非单纯抑制突变 EGFR 活性，而是直接降解突变 EGFR 蛋白，有望从源头清除致癌蛋白，并克服包括 C797S 在内的多种耐药突变。例如，HJM-561 在临床前研究中可降解 EGFR L858R/T790M/C797S 三重突变蛋白，并在 PDX 模型中使肿瘤体积降低 82%。
通过“不是抑制，而是降解”的颠覆性机制，EGFR PROTAC 克服了传统 TKI 耐药瓶颈，在 C797S 三重突变、脑转移等高挑战场景中展现出显著优势。
康源博创EGFR-HiBiT 报告细胞系助力 EGFR PROTAC 高通量筛选
Kyinno Biotechnology 已建立靶向 EGFR 的 HiBiT 报告细胞系，并完成 EGFR PROTAC 及 L858R 位点特异性 PROTAC 的验证，相关结果如下所示。
验证数据显示，PROTAC EGFR degrader 4 对 EGFR-del19 突变具有更好的降解效果，且不受 C797C 突变状态影响；而 L858R-PROTAC 对 EGFR-L858R 突变表现出更优的降解能力，但对 EGFR-del19 无明显作用。
这些 HiBiT 报告细胞系可用于 EGFR PROTAC 分子的高通量筛选，为 EGFR 降解剂研发提供高效、精准的体外评价工具。欢迎联系我们开展合作。
EGFR-HiBiT 报告细胞系列表
- KC-5585 PC9-EGFR-Ex19del-HiBiT-KI
- KC-5630 PC9-EGFR-Del19-C797S-HiBiT
- KC-5663 NCI-H1975-EGFR-T790M-L858R-HiBiT-KI
验证数据如下：
