PD-1：免疫“刹车”的核心机制与治疗局限
肿瘤免疫治疗的“黄金组合”——PD-1 与 IL-2，近期再次受到全球关注。今年 ASCO 年会上，信达生物公布了其 PD-1/IL-2 双靶点疗法 IBI363 的临床数据，并由此促成与武田制药达成数十亿美元级别的战略合作，全面点燃了 PD-1/IL-2 双靶点治疗领域的研发热情。
作为肿瘤免疫治疗中的旗舰级靶点，PD-1 已经重塑了大量癌症患者的治疗格局。然而，其长期获益率仍仅约为 20–30%，这一瓶颈长期制约着免疫治疗的进一步突破。如今，经典免疫细胞因子 IL-2 的引入，正在通过协同增强的“1+1 > 2”效应打破这一限制。围绕该领域的研发需求，Kyinno Biotechnology 针对性开发了 PD-1/IL-2 双靶点报告细胞系，用于高效、精准地评估该协同免疫治疗策略的潜力。
IL-2：免疫“引擎”的潜力与局限
如果说 PD-1 是免疫系统中的“刹车”，那么 IL-2 则是驱动免疫细胞活化的“引擎”。作为关键细胞因子，IL-2 主要由活化的 CD8⁺ T 细胞分泌，并通过两类受体发挥生物学功能，如图 1 所示。
第一类是高亲和力三聚体受体 IL-2Rαβγ，即 CD25–CD122–CD132，主要表达于肿瘤特异性 T 细胞和调节性 T 细胞，即 Tregs 上，可被低剂量 IL-2 激活。第二类是中等亲和力二聚体受体 IL-2Rβγ，即 CD122–CD132，主要表达于常规效应 T 细胞上，需要较高剂量 IL-2 才能被激活。
早在 1990 年，重组 IL-2 就已获批用于黑色素瘤和肾细胞癌治疗，并可诱导持久的肿瘤消退。然而，其临床应用一直受到多方面限制，包括半衰期极短，仅为数分钟；高剂量给药可能引发血管渗漏综合征等严重毒性；而低剂量给药又可能激活 Tregs，从而削弱治疗效果。
图 1. IL-2 与不同亲和力 IL-2 受体的结合
协同突破瓶颈：PD-1 与 IL-2 双靶点策略的核心逻辑
PD-1 与 IL-2 联合的核心逻辑在于“解除抑制 + 强效激活”的精准协同，而 STAT5 信号通路则是连接二者的关键枢纽，如图 2 所示。
该协同机制主要作用于肿瘤微环境中的前体耗竭 T 细胞，即 Tpex。此类细胞受到 PD-1 信号抑制后，处于功能休眠状态。PD-1 抑制信号可通过 SHP2 磷酸酶阻断 STAT5 激活，而 PD-1 阻断治疗能够解除这一限制。
在此基础上，IL-2 可选择性结合 Tpex 细胞上表达上调的高亲和力三聚体受体 IL-2Rαβγ，进一步激活下游 JAK1/JAK3 激酶，驱动 STAT5 磷酸化、二聚化及入核转位，并调控关键靶基因的转录。最终，该过程可促进 Tpex 分化为兼具强效细胞毒活性和长期持久性的效应 T 细胞，同时对抗 Treg 介导的免疫抑制，形成“通路激活—功能增强”的正反馈环路，从而显著逆转治疗耐药。
图 2. IL-2 与 PD-1 的作用机制
前沿发展方向：双特异性分子成为主流策略
目前，该领域的研发已从简单联合用药，发展到更加精准的分子整合阶段。其中，双特异性分子正逐渐成为主流策略。
例如，信达生物的 IBI363 通过 PD-1 靶向臂将 IL-2 递送至肿瘤部位，同时对 IL-2 进行结构工程化改造，以增强其对高亲和力三聚体受体的选择性结合。其 I 期临床数据显示，该分子显著优于传统 IL-2 疗法，并且在 PD-L1 阴性患者中也观察到疗效。
罗氏的 RG6279 则将 PD-1 抗体与 IL-2 变体融合，通过顺式激活机制提高靶向性。再生元的 REGN10597 采用掩蔽设计，使 IL-2 在外周循环中保持失活状态，仅在肿瘤微环境中与 PD-1 结合后被激活。
这些创新设计均围绕同一核心目标展开：增强靶向性并降低毒性。该策略有望突破当前免疫治疗瓶颈，为更广泛的肿瘤患者群体带来新的治疗希望。
KYINNO PD-1/IL-2 双靶点报告细胞系
针对 PD-1 与 IL-2 双靶点协同机制所带来的研发需求，Kyinno Biotechnology 开发了报告细胞系 293T-STAT5-Luc2-IL2RA-IL2RB-IL2RG-PD1，相关验证数据如下所示。
该报告细胞系的核心优势在于，可稳定共表达 PD-1 以及高亲和力三聚体 IL-2 受体 IL-2Rαβγ，同时携带 STAT5 响应型 Luc2 报告基因。当 PD-1 阻断解除抑制信号，并且 IL-2 与其受体结合后，STAT5 通路被激活并驱动 Luc2 表达。研究人员可通过检测发光强度，直接量化协同激活效率。
报告细胞产品列表
该报告细胞系可广泛应用于 PD-1/IL-2 双特异性抗体、联合治疗方案及其他候选药物的活性筛选、效价评估和作用机制验证，为 PD-1 与 IL-2 双靶点疗法的转化开发提供高效、精准的检测支持。
除细胞系开发服务外，Kyinno Biotechnology 还可提供抗体发现、抗体表达、脱靶筛选、体外药理及体内药效学服务。欢迎联系我们了解更多信息。
参考文献
- doi: 10.1038/s41577-018-0046-y
- doi: 10.3390/cancers11121832
- doi: 10.1016/j.trecan.2023.11.008
- doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-1263
- doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101747
