IgA 肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，长期缺乏有效靶向疗法。近期，一种名为 BHV-1400 的创新疗法在动物研究中展现出引人注目的潜力。它如同“生物导弹”，能够精准靶向并清除导致肾损伤的关键致病蛋白。最新研究显示，该药物可使致病蛋白水平降低 58%，且起效迅速。这是如何实现的？让我们进一步了解。
IgAN 的核心致病机制与半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）及其免疫复合物异常沉积密切相关。在遗传易感个体中，B 细胞糖基转移酶功能异常会导致半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）产生。这些异常 IgA1 分子被自身抗体识别后形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，激活补体系统（尤其是 MBL 通路）并触发炎症反应，最终导致系膜细胞增殖、基质扩张和进行性肾损伤。
BHV-1400 是一种基于抗体的双功能偶联物。其独特设计包含两个功能臂：一个靶向臂可特异性识别并结合循环中的致病性 Gd-IgA1 和 Gd-IgA1-IgG 免疫复合物；另一个导航臂则通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）实现精准靶向。经肝细胞介导内吞后，致病蛋白被摄取并降解，从而实现高效清除。BHV-1400 巧妙利用肝脏天然清除机制，通过肝细胞强大的溶酶体系统，对致病蛋白进行精准识别、定向转运并最终降解。
在细胞和啮齿类动物研究中，BHV-1400 展现出快速、强效降解去糖基化 IgA 及相关蛋白聚集物的有力临床前证据。在外源性 dg-IgA 给药小鼠体内研究中，BHV-1400 通过 ASGPR 依赖性机制显著清除外源性 dg-IgA。在野生型小鼠中，以 2:1（药物:靶标）的比例给药可使 dg-IgA 水平降低 58%；而在 ASGPR1 敲除小鼠或使用亲本抗体 BH5305 时未观察到该效应，证实了其靶向清除的特异性和高效性。
ASGPR 蛋白由去唾液酸糖蛋白受体 1（ASGR1）基因编码，是一种主要表达于肝细胞膜的糖蛋白受体。它可结合血液中的去唾液酸糖蛋白，将其内吞并转运至溶酶体降解。研究发现，ASGR1 缺陷变异与较低胆固醇水平和较低心血管疾病风险相关。研究提示，ASGR1 可促进胆固醇排入胆汁，并随后经粪便排出，从而降低血液和肝脏中的脂质水平，在动脉粥样硬化和脂肪肝疾病中显示出明确治疗作用。目前，ASGR1 正成为高胆固醇血症的新型治疗靶点，并显示出显著降脂和血管保护作用。
表 1 在研 ASGR1 靶向药物（Wisdom Engine）
为推进原发性肾小球疾病、肝炎和心血管疾病研究，康源博创建立了 ASGR1 过表达工程细胞系。通过基因工程技术，该细胞系可在细胞膜上稳定高表达 ASGR1。这一创新模型为支持 IgA 肾病（IgAN）发病机制研究和靶向疗法开发提供了有力工具。该模型能够准确模拟肝细胞表面 ASGR1 受体的天然生物学特征，广泛适用于药物筛选、机制研究和治疗评价，并已应用于脱靶验证研究。除细胞系构建服务外，公司还提供抗体发现、抗体表达、抗体脱靶筛选以及体内外药理药效测试服务，欢迎联系我们了解更多信息。
ASGR1 过表达工程细胞系列表如下：
- KC-4427 293T-ASGR1
- KC-4775 CHOK1-ASGR1
验证数据如下：
- KC-4427 293T-ASGR1
- KC-4775 CHOK1-ASGR1
