突破！RET 抑制剂 Selpercatinib：对抗癌症恶病质的“隐形战士”

近期，Cancer Letters 发表了一项突破性研究，显示首个高选择性 RET 抑制剂 Selpercatinib（LOXO-292）在癌症恶病质治疗中具有令人瞩目的潜力。实验表明，该药物可显著改善肿瘤模型小鼠的肌肉萎缩、食欲下降和代谢紊乱，且其疗效与肿瘤抑制无关。这一发现为癌症恶病质靶向治疗开辟了新方向。

RET（Rearranged during Transfection）是胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）受体家族中的受体酪氨酸激酶。它通过结合 GDNF、GDF15 等配体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化和存活。RET 信号通路在神经发育和肾脏形成中发挥核心作用。致癌性 RET 融合或突变最常见于非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌，虽然在其他癌种中发生率较低，但呈上升趋势。

目前，全球已有三款 RET 抑制剂上市：Selpercatinib（LOXO-292）、Pralsetinib（BLU-667）和 Cabozantinib，均主要用于肿瘤治疗。尽管 Selpercatinib 和 Pralsetinib 的总体缓解率（ORR）较高，但达到完全缓解（CR）的患者比例不足 10%。RET TKI 治疗后，残留肿瘤不可避免地会产生耐药，其原因包括靶基因继发突变、获得性替代致癌基因和 MET 扩增。位于激酶溶剂前沿区域的 RET G810 突变被认为是 Selpercatinib 和 Pralsetinib 获得性耐药的主要机制。目前，多个靶向这些耐药 RET 突变的新一代 RET TKI 正处于临床试验阶段。然而，随着这些新药引入，适应 TKI 的新 RET 突变也可能出现，并导致对新一代 RET TKI 的耐药。解决这一问题需要更深入理解维持 RET TKI 耐药细胞的多重机制，识别脆弱靶点，并设计有效联合疗法以清除残留肿瘤。

GDF15-RET 轴异常激活可触发恶病质。GDF15 通过 RET 激活延髓神经元，引发厌食；促进脂肪分解和肌肉蛋白降解，导致体重快速下降；同时降低产热，加重机体消耗。一项新的临床发现显示，RET 突变癌症患者治疗后体重增加与肿瘤缓解无关，提示其存在独立作用机制。在动物模型中，Selpercatinib 治疗后，HT1080 荷瘤小鼠摄食量增加 30%，骨骼肌质量增加 25%，脂肪组织恢复至正常水平。

康源博创已开发多种表达常见 RET 耐药突变的细胞系，以及用于 RET 抑制剂体内外筛选的动物模型，支持下一代 RET 抑制剂开发，旨在为携带 RET 突变的癌症患者提供更有效、更耐受的治疗选择。此外，康源博创还建立了 GDF15 诱导体内模型和多种肿瘤恶病质模型用于验证。Selpercatinib 首次证明 RET 靶向治疗可独立改善恶病质，挑战了癌症治疗必须仅聚焦肿瘤抑制的传统观念。这一突破可能推动“抑制肿瘤生长 + 逆转机体消耗”的双效疗法开发，为晚期患者提供生存质量和生存获益的双重支持。部分体内外验证结果如下：