在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，Therapex 首次展示了其抗 CD33 ADC 分子胶 TRX-214-1002，显示出优异的 GSPT1 降解能力和针对急性髓系白血病（AML）的抗肿瘤活性，为 GSPT1 靶向药物临床应用带来新的希望。
GSPT1 又称 eRF3a，是真核翻译终止复合体中的关键因子。它与 eRF1 形成复合物，识别终止密码子并促进肽链释放⁽¹⁾。在多种肿瘤中，GSPT1 表达升高与细胞增殖和耐药相关⁽²⁾，使其成为新型抗肿瘤药物开发的潜在靶点。
GSPT1 的生物学功能
- 翻译终止：GSPT1 结合核糖体并驱动 eRF1 催化肽链水解。
- 细胞周期调控：参与 G1/S 期转换，影响细胞增殖速率。
- 应激反应：调控内质网应激和凋亡信号。
- G575N 突变背景：第 575 位甘氨酸突变为天冬氨酸；在 CC-90009 或 CC-885 等 Cereblon 调节剂作用下，GSPT1(G575N) 不会被泛素化并降解，提示该位点是分子胶-GSPT1 相互作用的关键界面。
- 突变功能影响：GSPT1(G575N) 保留与 eRF1 的功能性结合和 GTP 水解活性，但对分子胶诱导的 E3 泛素连接酶招募表现出耐受性，从而赋予选择性耐药。
GSPT1 与疾病的关系
- 急性髓系白血病（AML）：GSPT1 在 AML 细胞中高表达，并与不良预后相关。
- 实体瘤：多项研究显示，抑制 GSPT1 可诱导 DNA 损伤和凋亡，提高化疗敏感性。
- G575N 突变模型应用价值：该突变位于 GSPT1 C 端关键 GTPase 结构域，可阻断 CC-90009 等 Cereblon 依赖性分子胶诱导的 GSPT1 泛素化和降解，使蛋白在给药后至少 24 小时保持稳定。该模型为评价第二代降解剂耐药性和优化新型分子胶提供了可靠平台。
GSPT1 靶向药物研究现状
我们利用 CRISPR/Cas9 技术，将 GSPT1-G575N 点突变敲入 MV-4-11 细胞，获得两个稳定克隆（1B3、2B1）。体外药效验证显示，突变细胞对降解剂 SJ6986 的 IC₅₀ 升高，提示 G575N 突变介导药物耐受。这为后续靶向药物优化和耐药机制研究提供了重要工具。
MV-4-11-GSPT1-G575N-KI 细胞体外验证数据
MV-4-11 细胞体内验证数据
