CRBN-KO 仍可显示药物活性？这款 BTK 降解剂表现亮眼

在此前文章中，我们介绍过 BTK 相关的 BaF3-BTK-mutation 激酶细胞模型和 TMD8-BTK-endoMut 内源突变细胞模型（相关链接见文末）。无论针对 BTK 激酶抑制剂还是 BTK 降解剂，这些模型都是体内外研究和筛选的理想工具。截至目前，全球已有 6 款 BTK 抑制剂获批，包括 Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Orelabrutinib、Tirabrutinib 和 Pirtobrutinib。其中，Zanubrutinib 2023 年销售额突破 13 亿美元，成为国产重磅药物。Pirtobrutinib 作为第三代非共价抑制剂，可应对 C481S 突变导致的耐药。此外，和黄医药的 HMPL-760 同样属于第三代非共价抑制剂，目前正在弥漫大 B 细胞淋巴瘤临床试验中，并展现出克服耐药的潜力。

BTK 降解剂（如 PROTAC）代表了新一代靶向治疗策略。与传统激酶抑制剂相比，其在临床研究中展现出显著优势和广阔应用前景。

对耐药突变具有广谱活性

传统激酶抑制剂（如 Ibrutinib）依赖与 BTK Cys481 残基共价结合。C481S 等突变会导致结合能力丧失。降解剂则通过泛素-蛋白酶体系统直接清除 BTK 蛋白，对 C481S、T474I、L528W 等耐药突变仍可保持活性。例如，在我们的 TMD8-BTK-endoMut 模型中，与传统抑制剂相比，NX-5948 对携带 C481X、T474I、L528W 等突变的细胞表现出显著更优的活性。

实现更全面的功能阻断

降解剂不仅抑制激酶活性，还可清除 BTK 的非酶功能，例如支架作用。在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，L18I 可降解 BTK 蛋白，并同时抑制 B 细胞 BCR 信号和单核/巨噬细胞 TLR 信号通路，显著降低抗 dsDNA 抗体水平和炎症因子分泌。相比之下，Ibrutinib 仅能部分抑制 BCR 信号。这种双重抑制机制在弥漫性肺泡出血（DAH）模型中也得到体现，L18I 可将肺出血发生率降低 70%，优于 Ibrutinib 的 45%。

提升选择性与安全性

通过同时结合 BTK 和 E3 连接酶的双功能设计，降解剂可实现更高的靶点特异性。例如，TQB3019 对 BTK 降解的选择性达到 99.7%，且不影响 GSPT1、IKZF1/3 等 CRBN 底物，从而避免传统抑制剂常见的心房颤动、高血压等脱靶毒性。在 CLL 患者中，NX-5948 导致血小板减少的发生率仅为 23.5%，3 级及以上为 2.9%，显著低于 Ibrutinib 的 51.3%。

更持久的疗效

降解剂通过清除 BTK 蛋白实现深度抑制。在复发或难治性 CLL 患者中，Nurix 的 NX-5948 实现了 76.7% 的客观缓解率（ORR），其中 68% 患者缓解持续超过 12 个月。相比之下，传统抑制剂在耐药患者中的 ORR 通常低于 30%。百济神州的 BGB-16673 在 I 期试验 200 mg 剂量组中实现 94% 的 ORR，其中 2 例达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间超过 8 个月。

NX-5948 和 BGB-16673 均为基于 CRBN 的降解剂。有趣的是，在我们的 TMD8-CRBN-KO 细胞模型中，与 TMD8 野生型细胞相比，NX-5948 的敏感性下降了 100 倍，说明其降解活性依赖 CRBN。相反，BGB-16673 在 CRBN-KO 模型中的敏感性未发生变化，仍保持与 TMD8 野生型细胞相当的疗效。这进一步支持了百济神州 CDAC 平台技术的独特性和潜力，即可克服 E3 连接酶相关耐药。结果见下表：