双特异性 ADC 突破实体瘤治疗：多靶点策略与 CDX 模型验证的成功实践

随着精准医学时代到来，双特异性抗体偶联药物（双特异性 ADC）正在成为肿瘤治疗领域新的关注焦点，引领抗癌治疗第三次浪潮。过去几年中，我们团队已在多种 CDX 模型中完成多款双特异性 ADC 的临床前体内药效评价，覆盖 EGFR-cMET ADC、EGFR-PDL1 ADC、EGFR-B7H3 ADC 等多种靶点组合。这些研究证明了双特异性 ADC 在克服肿瘤异质性和耐药方面的显著优势。

01 靶点之战：实体瘤治疗中的关键分子

表皮生长因子受体（EGFR）及其家族成员 HER3、肝细胞生长因子受体（c-Met）以及 B7-H3，共同构成实体瘤靶向治疗的核心靶点网络。这些分子在肿瘤生长、转移和耐药机制中发挥关键作用。作为受体酪氨酸激酶家族的重要成员，EGFR 和 c-Met 在肺癌等实体瘤中常同时异常激活，并在下游信号传导中表现出协同效应。联合阻断可同时抑制 PI3K/AKT/mTOR 和 Ras/Raf/Mek 通路，有效阻止肿瘤细胞的代偿性逃逸。

B7-H3 是一种跨膜糖蛋白，在抗肿瘤免疫应答和肿瘤微环境形成中发挥关键作用。其在多种实体瘤中过表达，并与疾病快速进展和不良预后密切相关。值得注意的是，这些靶点在肿瘤组织中的表达模式存在显著差异。EGFR 突变约占非小细胞肺癌病例的 15% 至 40%，而 EGFR 野生型患者占 70% 至 85%。这种差异为双特异性 ADC 所支持的精准治疗提供了理论基础。

EGFR（表皮生长因子受体）是 EGFR 家族成员，在细胞生长、发育和分化中发挥重要作用。它在多种实体瘤中高表达，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤。过去三十年间，针对 EGFR 的多款重磅药物相继开发。然而，小分子疗法常诱导突变并导致治疗耐药。EGFR 也是 ADC 药物研究中最受关注的靶点之一，管线数量位居前列。全球目前已有 20 余个 EGFR-ADC 项目，其中国内企业主导或参与了 6 个 EGFR-ADC 项目。

(doi.org/10.1080/19420862.2023.2229101)

02 双特异性 ADC 的优势与前沿进展

ADC（抗体偶联药物）：如同“生物导弹”，由三部分组成：抗体（制导系统）、细胞毒药物（弹头）和连接子（链条）。它能够精准识别癌细胞表面特定靶点，并递送高效细胞毒药物，实现精准杀伤。

双特异性 ADC：可理解为“升级版双制导生物导弹”。其抗体部分为双特异性抗体，可同时结合两个不同靶点（如 EGFR 和 HER3）或同一靶点的两个不同表位。这一设计带来多重优势：

增强肿瘤靶向性并降低脱靶毒性：双重识别可更精准地结合肿瘤细胞，并减少对正常组织的损伤。
克服耐药：同时阻断两条肿瘤信号通路，可延缓或逆转耐药形成。
促进药物内吞：双特异性抗体的“交联效应”可加速抗体-抗原复合物内吞，提高毒素进入肿瘤细胞的效率。

双特异性 ADC 包括双靶点 ADC 和双表位 ADC，融合了双特异性抗体的精准靶向能力与 ADC 的高效杀伤能力。与传统单特异性 ADC 相比，双特异性 ADC 最突出的优势在于可同时结合两个不同抗原，从而扩大靶点覆盖范围，进一步提升内吞效率，增强肿瘤靶向性并降低系统性毒性。双特异性 ADC 可通过强制内吞、聚集或交联形成大型抗原-抗体复合物等多种机制显著提升内吞效率。

(10.1016/j.apsb.2024.01.009)

截至 2025 年 8 月 20 日，已有 40 余款双特异性 ADC 药物处于 IND 和临床阶段，其中 3 款产品已进入关键 III 期研究。近日，全球首创 EGFR×HER3 双特异性 ADC Iza-bren（又称 BL-B01D1）在 III 期临床试验期中分析中达到主要终点，标志着双特异性 ADC 在肿瘤治疗领域取得里程碑式突破。

03 临床前模型选择与验证

动物模型选择在临床前药效评价中至关重要。CDX 模型已成为 ADC 药物临床前评价的重要工具。不同 CDX 模型在双特异性 ADC 药效评估中具有显著优势，主要体现在以下方面：

模拟肿瘤异质性：不同 CDX 模型来源于不同细胞系，在靶点表达水平、增殖速率和组织学特征方面存在差异。这种多样性可有效模拟临床肿瘤患者中的异质性。使用多种 CDX 模型有助于更全面预测药物在不同患者群体中的疗效，并降低偏倚风险。
评价靶点协同效应：双特异性 ADC 的核心优势在于协同靶向能力。例如，EGFR-cMET 双特异性 ADC 可能在单一 EGFR 高表达、单一 cMET 高表达或双靶点共同高表达的肿瘤中发挥作用，但疗效程度不同。通过在不同 CDX 模型中测试，包括单靶点高表达和双靶点共表达组合，可科学评估协同效应并识别最佳适应症人群。
提升数据可信度和预测价值：单一模型中的阳性结果可能具有偶然性。在多个独立验证的 CDX 模型中观察到一致的肿瘤生长抑制效果，可显著增强临床前数据可信度及其临床转化预测价值，并为后续临床试验设计，如剂量选择和患者入组标准，提供扎实、多维度证据。
为 IND 申报提供有力支持：在 IND 审评中，NMPA、FDA 等监管机构高度重视临床前数据的完整性和可靠性。在多个 CDX 模型中提供一致且有效的药效数据，可形成强有力的证据链，证明药物具有广谱或特定抗肿瘤潜力，从而显著提升 IND 申报成功率。

康源博创体内药理平台已建立并验证 800 余个 CDX 模型，覆盖 24 种常见肿瘤类型及靶点相关肿瘤模型，可为双特异性 ADC 的临床前研究提供有力支持。

04 双特异性 ADC 的挑战与未来方向

尽管前景广阔，双特异性 ADC 仍面临诸多挑战。肿瘤异质性和耐药仍是限制 ADC 临床疗效的重要因素，而安全性优化也是推动 ADC 迭代的关键。未来双特异性 ADC 的发展方向包括发现新的靶点组合、优化连接子技术以及提升载荷药物效力。近年来，研究人员通过多维度创新策略加速下一代 ADC 开发。多种新型 ADC 正处于临床前和早期临床开发阶段，包括双特异性 ADC、双载荷 ADC、前药 ADC（PDC）、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）以及抗体-药物偶联降解剂（DAC），展现出多样化治疗潜力。

05 康源博创肿瘤药效模型服务平台：聚焦肿瘤药物研发关键环节

抗体发现：自主平台包括轻链双特异性抗体发现小鼠平台和纳米抗体发现小鼠平台。传统杂交瘤免疫结合单 B 细胞测序，可快速高效筛选并发现适用于各类靶点的抗体药物。自主开发的 AI 设计平台和 AB5000 平台可支持抗体亲和力成熟、人源化以及靶点非特异性验证。

体内与体外药效评价：覆盖 EGFR 突变、TKI 耐药和野生型 CDX 肿瘤模型，支持非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等多癌种评价。
专用双特异性 ADC 评价体系：包括靶点结合效率、内吞活性和旁观者效应等关键参数分析。
联合治疗临床前模拟：评估 ADC 与免疫检查点抑制剂及其他方案的联合应用。

为支持双特异性 ADC 药物开发，康源博创依托强大的抗体发现、工程化细胞以及体内外药理平台，开发了一系列双特异性抗体和双特异性 ADC，旨在为携带 EGFR、c-Met、B7-H3、PDL1、VEGFR 等靶点相关突变的肿瘤患者提供更有效且耐受性更好的治疗选择。欢迎联系我们了解更多抗体发现服务、定制化药效模型方案和检测服务，加速您的药物开发进程。