2025 年 6 月，研究团队发布了首次人体 I 期临床试验数据，显示第四代 EGFR 靶向抑制剂 HS-10375 在携带 EGFR C797S 突变的非小细胞肺癌患者中展现出可控的安全性和初步抗肿瘤活性。这标志着奥希替尼治疗进展后“三重耐药”可能迎来首个突破方向。该重要进展为 EGFR 耐药研究领域注入新的希望，也为 EGFR-MutCell 平台的开发提供了及时背景和现实意义。
EGFR 是参与人体正常细胞增殖的重要信号转导分子，位于 7 号染色体 7p12 区域。当机体分泌并调控的生长因子，如 EGF 和 TGFα，与细胞外受体结合后，会触发 EGFR 形成跨膜二聚体，从而激活其蛋白功能。细胞内 TK 结构域与 ATP 发生生化反应，将 ATP 转化为 ADP，TK 磷酸化进一步激活 EGFR 的酶活性。
在人源肿瘤细胞中，EGF 和 EGFR 可通过 EGFR-Ras/Raf/MEK/ERK 以及 EGFR-PI3K/AKT 通路促进肿瘤细胞增殖和迁移；也可使 EGFR 定位至细胞核以增强细胞增殖；同时破坏自噬体活性，刺激多种促进肿瘤侵袭和转移的基质金属蛋白酶，并降低由 EGF 介导的抑癌转录因子 mRNA 丰度。
目前，在 EGFR 耐药机制中研究最多的是 EGFR-C797S 突变。EGFR 阳性患者在接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗 1 至 2 年后通常会出现耐药，其中 EGFR-T790M 是主要耐药突变，占比可高达 50% 至 60%。在接受第三代 EGFR-TKI AZD9291 治疗后，耐药同样不可避免，其中 C797S 突变是主要耐药突变。
不过，AZD9291 的不同干预时机会导致不同的 C797S 耐药突变模式。
1. 当 AZD9291 作为二线治疗使用，即在 EGFR-T790M 突变出现后引入时，形成的耐药突变主要为 EGFR-T790M-C797S 突变。T790M 与 C797S 突变可共存，并以 cis 或 trans 构型出现。在这种情况下，治疗通常需要联合第一代和第三代 EGFR-TKI，或采用单克隆抗体等联合方案。
2. 当 AZD9291 作为一线治疗使用，即在早期 EGFR 突变阶段引入时，后续耐药突变主要表现为 MET 扩增和单独 EGFR-C797S 突变。由于此前接受 AZD9291 治疗，这类病例通常不伴随 T790M 突变。在这种情况下，第一代 TKI 治疗可逆转 C797S 耐药；若后续再次出现 T790M 二次突变，则可重新使用 AZD9291，从而尽可能延长累积生存获益。
目前，关于第三代 EGFR-TKI 使用后的耐药机制已有较多研究。在奥希替尼耐药的 NSCLC 患者中，约 14% 至 24% 为 C797S 阳性。随着 NGS 的广泛应用，第三代 EGFR-TKI 的耐药机制已被初步总结如下：
为深入理解 EGFR 突变及其进展在 NSCLC 中的核心作用，有必要建立一系列覆盖典型突变组合的体外机制研究细胞模型。在此背景下，EGFR-MutCell 平台应运而生，旨在显著提升 EGFR 突变筛选效率和突变机制解析能力。
- EGFR-MutCell 平台产品及体外验证数据
- EGFR-MutCell 平台产品及体内验证数据
