从“不可成药”到精准靶向：KRAS 靶向肿瘤治疗的新跃迁

在肿瘤靶向治疗领域，KRAS 曾是让研究人员望而却步的靶点，被贴上“不可成药”的标签长达 30 多年。但医学研究从不向难题止步。2013 年，Switch II 变构口袋的发现为 KRAS G12C 突变打开了靶向机会；首个 G12C 抑制剂的获批，也为肺癌患者带来了精准治疗曙光。如今，针对更常见且更具挑战性的 G12D 突变药物已进入临床开发阶段，将希望延伸至更广泛的肿瘤患者群体。这场持续数十年的科学攻坚，不仅改写了 KRAS 的命运，也标志着肿瘤治疗领域的一项重要技术突破。

KRAS 的生物学特征与致癌机制

作为 RAS 基因家族成员，KRAS 通过动态 GTP/GDP 循环调控细胞增殖和存活信号，从而维持细胞稳态。当 G12D、G12V、G12C 等热点突变发生时，KRAS 会被锁定在 GTP 结合活化状态，持续激活 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 等下游通路，进而驱动非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等恶性肿瘤发生发展。

图 1 KRAS 的活化状态及其对信号通路的影响：胰腺癌中的 KRAS 靶向治疗

KRAS 的“不可成药”困境

由于 KRAS 蛋白表面平滑且结构紧凑，缺乏适合小分子药物结合的明确口袋，因此长期被视为“不可成药”靶点。

自 1982 年 KRAS 被确认为癌基因以来，三十余年的药物开发尝试始终未能彻底摘掉这一标签。早期研究主要聚焦于直接抑制 KRAS 活性，尚未充分认识到变构调控或共价结合等策略的潜力。2013 年，加州大学 Kevan Shokat 团队发现 KRAS G12C 的 Switch II 变构口袋，使共价抑制剂开发成为可能。这一突破为 KRAS 靶向治疗奠定了基础。

KRAS 靶向治疗突破

2021 年和 2022 年，美国 FDA 分别批准了首批共价 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib（AMG510）和 Adagrasib（MRTX849）。随后，为克服耐药，基于创新抑制策略的新一代 KRAS 抑制剂不断涌现，包括 Elironrasib（RMC-6291）。随着 G12C 研究逐渐成熟，关注焦点转向更常见且更难攻克的 KRAS G12D 突变，MRTX1133、RMC-9805 等候选药物已进入开发阶段。除直接小分子 KRAS G12D 抑制剂外，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和基于 RNAi 的可降解植入物等新兴策略也在快速推进。此外，泛 KRAS 靶向策略有望惠及更广泛患者群体，代表性药物包括 BI-2865 和 RMC-6236。

图 2 靶向 KRAS 通路的临床前及临床阶段药物：KRAS 抑制剂之后还有哪些方向？直接靶向 KRAS 的疫苗、过继性 T 细胞治疗及更多策略

多重 KRAS 耐药机制挑战

① KRAS G12C 位点突变或扩增；

② 同源 RAS 亚型的代偿性激活；

③ 下游效应分子的激活；

④ RET-RTK 及致癌融合蛋白的激活性突变；

⑤ 适应性非遗传机制。

KRAS 突变：创新应对策略

① 三元复合物技术：RMC-6236 等 KRAS-ON 抑制剂可直接靶向 GTP 结合活化状态，不受 RTK 激活影响；

② PROTAC 降解剂：LC-2 可通过募集 VHL E3 泛素连接酶，实现 KRAS G12C 特异性降解；

③ 免疫治疗联合：Adagrasib 联合 PD-1 抑制剂可提高 MHC I 表达；

④ 人工智能辅助：AI 平台 AIScaffold 可预测 Afatinib 等已上市药物的再利用潜力，加速抑制剂开发。

未来 KRAS 研究将聚焦于克服耐药和提升治疗效果。通过创新干预策略，有望突破靶向治疗瓶颈，拓展 KRAS 突变恶性肿瘤的治疗格局。随着对 KRAS 致癌机制和耐药通路理解不断深入，更多高选择性、高效能的精准靶向疗法有望进入临床，为 KRAS 突变相关恶性肿瘤患者提供具有长期生存获益潜力的高临床价值治疗选择。

为推动 KRAS 耐药相关药物开发，康源博创已建立多系列 KRAS 原位编辑细胞系，并开展体内成瘤性和药效验证。这些模型可用于抗肿瘤药物筛选及相关研究。详细信息如下，欢迎联系我们了解更多。