原位突变技术突破 BTK 耐药：新一代细胞模型开启靶向药物开发新时代

近日，全球创新药开发领域迎来重要突破。研究团队基于 TMD8 细胞系成功建立了一系列 BTK 突变细胞模型，并同步开发了体内外一体化药效评价系统。该技术进展不仅解决了 BTK 抑制剂耐药研究中的核心挑战，也依托原位突变技术的高保真优势，为新一代靶向疗法的高效开发提供了有力支撑。

BTK 靶点：从生物学机制到临床耐药

Bruton 酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体信号通路中的关键调控分子，调控 B 细胞增殖、分化和免疫应答。BTK 异常激活与慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等 B 细胞恶性肿瘤密切相关。在血液恶性肿瘤中，BTK 抑制剂通过阻断 B 细胞受体（BCR）信号通路关键环节，抑制肿瘤细胞增殖和存活。近年来，ibrutinib、acalabrutinib 等 BTK 抑制剂显著改善了患者结局，但耐药问题日益突出，约 30% 患者因 BTK 基因突变（如 C481S、T474I 等）出现治疗失败。

BTK 抑制剂已在血液肿瘤治疗中取得显著进展。传统 BTK 抑制剂如 ibrutinib、zanubrutinib 被广泛应用；然而，部分患者出现 BTK 基因突变（如 C481S、L528W），导致耐药并限制疗效。BTK 降解剂利用 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术，将 BTK 蛋白引导至蛋白酶体降解，从而有效清除其功能。不同于传统抑制剂仅阻断酶活性，这一机制可克服耐药突变，并降低残余活性相关疾病风险。目前，BTK 降解剂正受到全球关注，包括 NX-5948（Nurix Therapeutics）、BGB-16673（百济神州）、ABBV-101（艾伯维）以及口服 BTK 降解剂 HSK-29116（海思科）。2025 年 1 月 10 日，中国科学院上海药物研究所与杭州和正医药联合宣布与强生达成全球授权协议，共同开发有望成为同类最佳的 BTK 降解剂。随着更多临床数据公布，BTK 降解剂有望为血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病带来革命性疗法。