KRAS 原位突变耐药模型

安斯泰来开发的靶向 KRAS G12D 突变注射剂 ASP3082，已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）新药临床试验申请（IND）批准。该药主要面向携带 KRAS G12D 突变的晚期（不可切除）或转移性实体瘤患者，拟用于治疗既往接受过治疗的胰腺癌、肺癌和结直肠癌。

目前，ASP3082 已进入 I 期临床试验（NCT05382559）。首个人体研究于 2022 年 6 月在美国多家癌症中心启动，为 KRAS 靶向治疗领域带来新的希望。

KRAS 突变是人类癌症中最常见的遗传改变之一，占 RAS 家族突变的主要部分，并与不良预后密切相关。RAS 蛋白家族（KRAS、NRAS 和 HRAS）由小 GTP 酶组成，可调控 MAPK 和 PI3K 等多个关键细胞内信号通路。

除 KRAS G12C 外，KRAS G12D 是人类癌症中最常见的 KRAS 突变类型，常见于胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。在刚刚结束的 AACR 2024 年会上，KRAS G12D 成为重要研究焦点，吸引了至少 10 个候选药物开发项目。多家制药公司披露了其 KRAS G12D 抑制剂最新进展：

礼来展示了 LY3962673 的临床前数据；
Verastem Oncology 与劲方医药合作分享了其口服、高选择性 KRAS（G12D）抑制剂 GFH375/VS-7375 在胰腺癌和结直肠癌小鼠模型中的临床前结果；
Revolution Medicines 发布了其临床阶段 KRAS（G12D）抑制剂 RMC-9805 的临床前细节；
药捷安康公布了 TSN1611 的临床前数据，显示其在 KRAS G12D 靶点上具备良好成药性、体内疗效和安全性。

然而，与其他小分子抑制剂类似，KRAS G12D 抑制剂开发也面临获得性靶点耐药挑战。在探索 MRTX1133 耐药机制的研究中，研究人员发现 H95 残基的继发突变可导致 MRTX1133 临床耐药。在缺乏内源性 RAS 的 KRAS G12D MEF 细胞中，额外表达 HA-KRAS G12D/Y96D 双突变体会导致对 MRTX1133 完全耐药，且即使存在药物，该双突变体仍保持稳定 GTP 结合状态。同样，在对 MRTX1133 敏感且携带 KRAS G12D 突变的人胰腺癌细胞系 Panc10.05 中，表达 KRAS G12D/H95Q、KRAS G12D/H95L 和 KRAS G12D/Y96D 双突变体均表现出对 MRTX1133 的完全耐药。这些发现提示，KRAS 上 H95 和 Y96 残基继发突变很可能是 MRTX1133 及其衍生物获得性临床耐药的重要机制。

为支持 KRAS 抑制剂药物开发，康源博创建立了一系列 KRAS 继发突变敲入细胞系模型，用于评价 KRAS 靶向降解剂。与亲本细胞相比，这些敲入模型对 KRAS-G12D 和 KRAS-G12C 抑制剂表现出明确耐药性。验证数据如下。

细胞系列表：

功能验证

参考文献：

Daoyan Wei; Liang Wang; Xiangsheng Zuo; Anirban Maitra; Robert S. Bresalier. A Small Molecule with Big Impact: MRTX1133 Targets the KRASG12D Mutation in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res (2024) 30 (4): 655–662.
Miles A. Keats, John J. W. Han, Yeon-Hwa Lee, Chih-Shia Lee, and Ji Luo. A non-conserved histidine residue on KRAS drives paralog selectivity of the KRAS G12D inhibitor MRTX1133. bioRxiv preprint

KRAS 原位突变耐药模型

分享：

细胞系列表：

功能验证

参考文献：