025 年欧洲肿瘤内科学会年会，即 ESMO 年会上公布的一项 II 期研究结果显示，国产 PD-L1/VEGF 双特异性抗体 HB0025 联合化疗一线治疗非小细胞肺癌，即 NSCLC，取得积极结果。其中，在 PD-L1 高表达的鳞状 NSCLC 患者中，客观缓解率，即 ORR，达到 100%。
2025 年 6 月，百时美施贵宝，即 BMS，与 BioNTech 宣布达成一项总金额约 111 亿美元 的分阶段合作协议，双方将共同在全球范围内开发并商业化 BioNTech 的双特异性抗体候选药物 BNT327，即从普米斯生物获得的 PD-L1/VEGF 双特异性抗体 PM8002，覆盖多个实体瘤适应症。
PD-1/PD-L1 作用机制：免疫检查点的“刹车”与“释放”
PD-1/PD-L1 信号通路是当前肿瘤免疫治疗中的核心靶点之一。在正常生理条件下，PD-1 主要表达于活化的 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、单核细胞及树突状细胞，即 DCs。PD-L1 是 PD-1 的主要配体，为 I 型跨膜糖蛋白，广泛表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面。
当 T 细胞表面的 PD-1 与肿瘤细胞或抗原呈递细胞表面的 PD-L1 结合后，PD-1 胞内的免疫受体酪氨酸抑制基序，即 ITIM，以及免疫受体酪氨酸转换基序，即 ITSM，会发生磷酸化。随后，该过程招募并激活含 Src 同源 2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2，即 SHP-2，进而抑制 T 细胞活化，并可能导致 T 细胞凋亡、细胞因子分泌减少、细胞毒性功能下降以及抗原耐受，最终使肿瘤细胞实现免疫逃逸。
PD-1/PD-L1 抑制剂的作用机制，就是阻断这一信号通路，重新激活 T 细胞的抗肿瘤活性。这一过程可被形象地理解为“释放”免疫系统的刹车，使 T 细胞重新获得识别和杀伤肿瘤细胞的能力。
随着肿瘤免疫治疗的快速发展，如何准确、高效地评估靶向 PD-1/PD-L1 通路药物的疗效，已成为新药开发成功与否的关键因素。Kyinno Biotechnology 体内药理团队投入大量研发资源，开发了 MC38-mPDL1 KO-hPDL1 人源化小鼠模型。该模型能够高度模拟人体免疫环境，可作为免疫治疗药物评价的“试金石”，为创新药研发保驾护航，帮助客户在下一轮免疫治疗竞争中脱颖而出。
为什么需要人源化 PD-L1 模型？
传统临床前药效评价通常采用小鼠肿瘤细胞系接种至小鼠体内进行研究。然而，对于 PD-1/PD-L1 这类高度物种特异性的免疫靶点而言，存在一个重要挑战：小鼠 PD-L1 与人 PD-L1 之间存在种属差异。
这意味着，针对人源 PD-L1 开发的治疗性抗体，可能无法有效识别或结合小鼠体内的 PD-L1。这种“种属鸿沟”会导致许多在体外表现良好的候选药物，无法在常规小鼠模型中准确反映真实药效，从而显著增加新药开发的不确定性和失败风险。
KYINNO 解决方案：MC38-mPDL1 KO-hPDL1 模型
为解决上述问题，Kyinno Biotechnology 科学团队利用 CRISPR/Cas9 等先进基因编辑技术，成功构建了升级版临床前药效评价模型 MC38-mPDL1 KO-hPDL1。
KC-0984-MC38-hPDL1 细胞系构建与验证
靶向敲除：
在 MC38 小鼠结肠癌细胞中，特异性敲除内源性小鼠 PD-L1 基因，确保模型具有干净、明确的背景。
稳定人源化表达：
在 mPDL1 敲除的基础上，导入人源 PD-L1 基因，并实现稳定表达。
细胞水平验证：
通过流式细胞术，即 FACS，以及测序技术，确认基因编辑的准确性和人源 PD-L1 在细胞表面的稳定表达，确保模型具有高度特异性和良好重复性。
体内模型建立：
将工程化细胞系皮下接种至免疫健全的 C57BL/6 小鼠体内，建立适用于药效评价的皮下同系移植肿瘤模型。
体内药效验证：
在 MC38-mPDL1 KO-hPDL1 体内模型中，对已获批的 PD-L1 单克隆抗体 Durvalumab 和 Atezolizumab、小鼠对照抗体 Anti-mPD1，以及 PD-L1 ADC 药物 SGN-PDL1V 进行了药效评价。结果显示，人源 PD-L1 单抗、小鼠 mPD1 抗体以及人源 PD-L1 ADC 均在该模型中表现出药效。
KC-0984-MC38-hPDL1 同系模型体内药效评价
模型核心价值
高特异性：
候选药物可特异性靶向人源 PD-L1，更真实地模拟药物在人体中的作用机制。
完整免疫环境：
该模型保留了功能完整的小鼠免疫系统，可全面评价药物在肿瘤微环境中诱导 T 细胞等免疫细胞活化的能力。
数据可靠，临床预测价值更强：
基于该模型获得的药效数据与临床转化场景更直接相关，具有更高参考价值。
适用场景
该模型是评价靶向 PD-1/PD-L1 通路药物的理想平台，尤其适用于以下研究方向：
1. PD-L1 抗体药效评价
可用于评估 PD-L1 抗体单药或联合治疗的抗肿瘤效果，例如与化疗、靶向治疗或其他免疫检查点抑制剂联合使用。
同时，该模型也适用于剂量探索和药效学研究。
2. 创新型 PD-L1 ADC 药物评价
可精准评估靶向 PD-L1 的抗体组分在肿瘤组织中的归巢能力。
同时，可系统评价 ADC 药物的双重功能，即靶向能力和细胞毒杀伤作用，并分析其药效与潜在毒性。
3. PD-1 抗体与其他免疫疗法的联合策略研究
该模型可作为 PD-1 抗体作用的上游模型，用于验证 PD-1/hPD-L1 通路阻断效果。
同时，也可用于探索双特异性抗体、三特异性抗体等新型免疫疗法的药效表现。
此外，该模型还适用于耐药机制研究和生物标志物探索。
借助该模型，研究人员可以深入解析药物敏感性或耐药性的潜在机制，为临床患者分层和联合治疗策略制定提供实验依据。
总结
Kyinno Biotechnology 成功构建的 MC38-mPDL1 KO-hPDL1 模型，填补了肿瘤免疫治疗药物精准评价体系中的重要空白。
我们致力于为全球制药企业、生物技术公司及科研机构提供可靠、高效且高度贴近临床转化需求的药效评价服务，加速创新药物开发进程。
选择 Kyinno Biotechnology，即是选择专业、可靠的研发合作伙伴。让我们携手推动免疫治疗领域的下一次突破。
定制化模型开发服务
- 靶向基因敲除或人源化细胞系构建
- 稳定过表达细胞系构建
- 报告基因细胞系构建
全方位体内药理解决方案
- CDX 模型药效评价服务
- 同系移植模型药效评价服务
- 基因编辑肿瘤模型体内药效评价服务
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