近期研究显示，海思科医药开发的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解剂在临床前实验中对 OCI-LY10 细胞系表现出显著的抗增殖活性，并在皮下异种移植模型中证实了较强的抗肿瘤效应。与此同时，迪哲医药开发的全球首个 LYN/BTK 双靶点抑制剂 DZD8586 已获得美国 FDA 快速通道资格，为克服 BTK 耐药带来新的希望。随着 BTK-PROTAC 降解剂和双靶点抑制剂等创新策略不断涌现，OCI-LY10 细胞系仍是药物筛选和机制研究中的关键工具，持续推动淋巴瘤治疗领域的发展。
BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路中的关键分子，对 B 细胞的发育、分化和存活至关重要。BTK 基因突变或通路异常激活可能导致 B 细胞恶性增殖，进而引发多种血液系统恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。在这些恶性肿瘤中，BTK 抑制剂通过阻断 BTK 酶活性并干扰 BCR 信号传导，抑制肿瘤细胞生长、迁移和黏附，并诱导细胞凋亡。同时，在自身免疫性疾病中，异常活化的 B 细胞会产生致病性自身抗体并触发炎症反应。目前，BTK 已成为靶向治疗的核心靶点之一。
图：BTK 的生物学功能
- BCR 激活后，BTK 被募集至细胞膜并被 Lyn/Syk 磷酸化，随后激活 PLCγ2，提高胞内 Ca2+ 水平，并触发 NF-κB 和 MAPK 通路激活。
- BTK 参与炎症和自身免疫反应。在多发性硬化症等自身免疫性疾病中，BTK 也表达于 B 细胞和小胶质细胞，并通过调控胞内信号加剧炎症反应；BTK 抑制剂（BTKi）可减少髓系细胞浸润并抑制炎症因子释放。
OCI-LY10 细胞的存活高度依赖 BCR 信号通路及其下游 NF-κB 通路，因此它是研究靶向这些通路药物（如 BTK 抑制剂）的经典模型。一方面，OCI-LY10 细胞系在 BTK 抑制剂筛选中具有良好的响应性，可模拟 CLL 等疾病中的 B 细胞活化过程。另一方面，与 TMD8 等其他 ABC 型细胞系相比，OCI-LY10 对第一代 BTK 抑制剂伊布替尼（ibrutinib）的敏感性相对较低或表现出不敏感。这一特征使其成为研究原发性耐药机制和开发联合治疗策略的理想模型。
在 OCI-LY10 细胞系中应用 BTK 抑制剂显示出较强的治疗潜力。研究表明，BTK 抑制剂处理可显著抑制 OCI-LY10 细胞增殖，改善细胞周期调控，并降低肿瘤细胞活力。
未来，随着更多新型 BTK 靶向药物（如非共价抑制剂和双靶点抑制剂）进入研究阶段，OCI-LY10 将继续作为重要的 DLBCL 模型细胞系发挥关键作用。
OCI-LY10 相关模型的体内验证：
参考文献：
- Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J]. Leukemia. 2021, 35(2):312-332.
- Montoya S, et al. Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127[J]. Science. 2024, 383(6682).
- Blombery P, et al. Acquisition of the recurrent BTK L528W mutation during ibrutinib therapy for CLL confers increased on-target resistance[J]. Blood Adv. 2022, 6(8):2252-2256.
