近期，乳腺癌治疗领域捷报频传。2025 年 5 月，先筑生物自主研发的 1 类抗肿瘤新药 Pirosil 片获批上市，为 HR+/HER2- 乳腺癌患者提供了新的治疗选择。同月，浙江省肿瘤医院开出国内首张 Inalise 片处方，该药作为面向 PIK3CA 突变乳腺癌的精准靶向疗法，填补了相关治疗空白。然而，接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的 HR+/HER2- 乳腺癌患者中，仍有近 70% 面临耐药问题。在这一背景下，精准靶向关键基因成为突破治疗瓶颈的核心方向，其中 ESR1 基因是重要研究焦点。
ESR1 基因编码雌激素受体 α（ERα），属于类固醇激素受体家族。ERα 主要通过特异性结合雌激素发挥功能，从而调控细胞生物学行为。在子宫、卵巢和乳腺等女性生殖相关器官中，ESR1 均有表达，并深度参与组织生长、发育、分化和功能调控。在分子层面，ERα 与雌激素结合后会发生构象变化，形成的复合物进入细胞核，与特定 DNA 序列结合，调控下游基因转录，并影响细胞周期进程、细胞增殖和凋亡等生理过程。
ESR1 在乳腺癌中具有关键地位。约 70% 的乳腺癌为 ER 阳性，这类肿瘤通常依赖雌激素刺激生长。对于 ER 阳性患者，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌治疗是重要治疗选择，整体疗效较好且预后相对有利。然而，ESR1 基因突变是治疗过程中不容忽视的问题。约 3% 的未治疗患者和 30% 的内分泌治疗后患者携带激活型 ESR1 突变，这是内分泌耐药的重要驱动因素。ESR1 突变形式多样，包括扩增、重排和点突变，其中点突变最常见。热点突变集中于第 8 外显子，如 D538 和 Y537 位点。这些突变可使 ERα 即使在无雌激素条件下仍持续激活，导致内分泌治疗失败。在晚期疾病中，ESR1 突变率可达 30% 至 60%，并与较差预后及肺转移等特定转移模式密切相关。
ESR1 相关药物开发管线概览
作为强有力的研究工具，MCF7-ESR1-HiBiT-KI 细胞系整合了 HiBiT 标签（一段 11 个氨基酸的肽段），可实现对 ERα 表达的高灵敏度生物发光检测，为药物筛选提供理想平台。借助该模型，研究人员能够实时追踪 ERα 蛋白稳定性、降解动态和药物干预效果，加速新型降解剂开发，并为攻克 ESR1 突变乳腺癌带来新的希望。
ESR1-HiBiT 细胞系列表：
- MCF7-ESR1-HiBiT-KI(+/-)-1A1
- MCF7-ESR1-HiBiT-KI(+/-)-1A2
- siRNA 降解验证
- MCF7-ESR1-HiBiT 细胞测序验证
