RMC6236 联合 PD1 免疫治疗在 CT26-KRAS-G12C-KI 模型中展现亮眼数据

近日，康源博创研究团队基于 CT26-KRAS-G12C-KI 同系小鼠模型开展了一项重要研究，评估 RMC6236 联合 PD1 免疫治疗的抗肿瘤效果。结果显示，与单药治疗相比，联合疗法显著增强了 RMC6236 的疗效，为 KRAS 突变肿瘤治疗提供了新的研究方向和希望。

RMC6236 是口服直接 RAS(ON) 蛋白多选择性抑制剂

KRAS 基因突变在肿瘤学领域具有很高关注度。统计显示，约 30% 的肿瘤由 RAS 突变驱动，其中 KRAS 突变占比高达 85%，因此 KRAS 也被称为“靶点之王”。然而，KRAS 蛋白结构平滑、近似球形，缺乏适合药物结合的口袋，长期表现出“不可成药”特征，药物开发难度极高。直到 2021 年和 2022 年，FDA 先后批准首批共价 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib（AMG510）和 Adagrasib（MRTX849），KRAS“不可成药”的标签才被真正打破。

致癌性 KRAS 信号通路（DOI: 10.1038/s41417-021-00383-9）

Daraxonrasib（研发代号：RMC-6236）是 Revolution Medicines 开发的多选择性 RAS(ON) 抑制剂，可靶向处于 GTP 结合活化状态的突变型和野生型 RAS 蛋白，从而阻断癌细胞传递生长信号。该药物能够作用于多种常见 RAS 突变，例如 G12X、G13X 和 Q61X，这些突变是胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等常见癌种中的关键驱动因素。因此，Daraxonrasib 有望成为应对多类 RAS 突变癌症的新型武器。

RMC-6236 分子结构及作用机制（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02314）

2025 年 6 月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予 Daraxonrasib 突破性疗法认定，用于治疗既往接受过治疗的 KRAS G12 突变转移性 PDAC 患者。最新数据还显示，RMC-6236 单药（300 mg qd）在转移性 PDAC 一线治疗中展现出显著疗效。截至 2025 年 7 月 28 日，在 38 例随访时间足够长的患者中，客观缓解率（ORR）为 47%（包括 1 例完全缓解 CR），疾病控制率（DCR）为 89%。不过，中位随访时间仅为 9.3 个月，多数患者仍在治疗中，OS 和 PFS 获益仍需进一步随访确认。RMC-6236 联合标准一线 AG 治疗的研究也显示出相关积极结论：RMC-6236（200 mg qd）联合 AG 治疗的中位随访时间为 6.9 个月，在 31 例可评估患者中，ORR 为 55%，DCR 为 90%。该联合方案的安全性与单药治疗一致，未观察到新的不良事件，多数患者耐受性良好。

CT26-KRAS-G12C-KI 模型：高质量研究平台

康源博创已开发 CT26-KRAS-G12C/G12A/V/R/S 细胞系，并建立相应体内模型，用于支持肿瘤治疗研究。值得关注的是，CT26 细胞来源于 BALB/c 小鼠，将 KRAS 突变 CT26 细胞接种至同系免疫健全小鼠体内时，通常较少引发免疫排斥反应。这使其能够在小鼠体内稳定成瘤，并构建更接近生理状态的肿瘤模型。这类模型可用于在完整免疫系统背景下研究肿瘤发生与进展，并评估不同治疗策略在真实免疫环境中的疗效，为肿瘤研究提供关键支持。

康源博创推出的 CT26-KRAS-G12C-KI 模型属于基因敲入模型，可更准确地模拟人源肿瘤微环境和免疫特征，为 KRAS 靶向药物评价提供有力工具。

该模型的应用场景：

评估 KRAS G12C 抑制剂单药疗效
研究联合治疗策略（如免疫治疗、化疗）
开展耐药机制研究
探索生物标志物

亮眼数据：RMC6236 联合 PD1 展现显著协同效应

在本研究中，我们基于 CT26-KRAS-G12C-KI 模型评估了 RMC-6236 联合 PD1 免疫治疗的抗肿瘤效果。

结果显示：

RMC6236 单药可显著抑制肿瘤生长
PD1 单药疗效有限
RMC6236 联合 PD1 展现明显协同效应，肿瘤抑制效果显著优于单药治疗
联合治疗组肿瘤退缩更为明显（6/10 达到完全缓解 mCR），并显著延长生存期

RMC6236 联合 PD1 免疫治疗在 CT26-KRAS-G12C-KI 模型中的验证

泛 KRAS 抑制剂：未来发展方向

RMC-6236 是一种靶向多种 RAS 突变及野生型 RAS 的创新三元复合物抑制剂。它可与细胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A 结合形成抑制性二元复合物，随后与处于 GTP 结合活化状态的 RAS 形成三元复合物，通过破坏 RAS 与效应蛋白之间的相互作用来抑制 RAS 信号传导。

与已获批的 KRAS G12C 抑制剂相比，泛 KRAS 抑制剂具有明显优势：

覆盖更广泛的患者人群，尤其是无法从已获批 KRAS 抑制剂中获益的患者
对多种 KRAS 突变体具有更好的潜在疗效
具备克服获得性耐药的潜力

更多推荐的 KRAS 原位突变模型

除 CT26-KRAS-G12C-KI 模型外，康源博创还提供多种 BaF3-KRAS 突变模型和 KRAS 原位突变模型，覆盖 KRAS G12D、G12V、G12R 及二级突变等不同类型，可满足多样化研究需求。部分 KRAS 原位突变模型的体外验证数据如下：

这些模型均经过严格验证，可稳定表达 KRAS 突变，适用于药效评价、机制研究和联合治疗策略评估。

总结与展望

本研究利用 CT26-KRAS-G12C-KI 模型证实了 RMC6236 联合 PD1 免疫治疗的协同抗肿瘤作用，为 KRAS 突变肿瘤的临床治疗提供了有力的临床前数据支持。随着各类 KRAS 突变模型不断拓展和完善，康源博创将持续为科研人员和药物开发企业提供高质量实验模型与技术服务，共同推动 KRAS 突变肿瘤治疗领域的发展。

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