癌症免疫治疗“黄金组合”：PD-1/IL-2 双靶点报告细胞

癌症免疫治疗“黄金组合”：PD-1 与 IL-2 双靶点报告细胞

PD-1：免疫“刹车”的核心机制与治疗局限

肿瘤免疫治疗的“黄金组合”PD-1 与 IL-2，因为信达生物 PD-1/IL-2 双靶点疗法 IBI363 在今年 ASCO 会议上公布临床数据而再次受到全球关注，并直接促成其与武田达成数十亿美元级战略合作，全面点燃了 PD-1/IL-2 双靶点领域的研发热情。作为癌症免疫治疗的旗舰级靶点，PD-1 已重塑无数患者的治疗结局，但其长期获益率仅 20% 至 30%，仍是难以突破的瓶颈。经典免疫细胞因子 IL-2 的引入，正通过“1+1 > 2”的协同效应突破这一限制。为此，康源博创有针对性地开发了 PD-1/IL-2 双靶点报告细胞系，用于高效、精准评估该协同免疫治疗潜力。

IL-2：免疫“引擎”的潜力与局限

如果说 PD-1 是免疫“刹车”，那么 IL-2 则是驱动免疫细胞活化的“引擎”。作为关键细胞因子，IL-2 主要由活化的 CD8⁺ T 细胞分泌，并通过两类受体发挥作用（图 1）：高亲和力三聚体受体 IL-2Rαβγ（CD25-CD122-CD132）表达于肿瘤特异性 T 细胞和调节性 T 细胞（Treg），可被低剂量 IL-2 激活；中等亲和力二聚体受体 IL-2Rβγ（CD122-CD132）表达于常规效应 T 细胞，需要高剂量 IL-2 才能激活。早在 1990 年，重组 IL-2 就已获批用于黑色素瘤和肾细胞癌治疗，可诱导持久肿瘤退缩；但其临床应用受到半衰期极短（仅数分钟）、高剂量下可能引发血管渗漏综合征等严重毒性，以及低剂量下可能激活 Treg 从而削弱疗效等因素限制。

图 1. IL-2 与不同亲和力 IL-2 受体的结合

协同突破瓶颈：PD-1 与 IL-2 双靶向的核心逻辑

PD-1 与 IL-2 联合的核心逻辑，在于“解除抑制 + 强力激活”的精准协同策略，而 STAT5 信号通路是连接这一过程的核心枢纽（图 2）。这一协同机制主要作用于肿瘤微环境中的前体耗竭 T 细胞（Tpex），这类细胞会受到 PD-1 信号抑制而处于功能休眠状态。PD-1 抑制信号通过 SHP2 磷酸酶阻断 STAT5 激活，而 PD-1 阻断可解除这一限制；在此基础上，IL-2 选择性结合 Tpex 细胞上调的高亲和力三聚体受体 IL-2Rαβγ，激活下游 JAK1/JAK3 激酶，驱动 STAT5 磷酸化、二聚化并进入细胞核，进一步调控关键靶基因转录，促进 Tpex 分化为兼具强细胞毒活性和长期持续性的效应 T 细胞，同时抵消 Treg 介导的免疫抑制，形成“通路激活与功能增强”的正反馈循环，从而显著逆转治疗耐药。

图 2. IL-2 与 PD-1 的作用机制

前沿趋势：双特异性分子成为主流策略

当前研发已从简单联合用药推进至精准分子整合，双特异性分子正成为主导策略。例如，信达生物 IBI363 通过 PD-1 靶向臂将 IL-2 直接递送至肿瘤部位，同时对 IL-2 进行结构工程改造，增强其对高亲和力三聚体受体的选择性结合；其 I 期数据明显优于传统 IL-2 疗法，并且在 PD-L1 阴性患者中也显示出疗效。罗氏 RG6279 将 PD-1 抗体与 IL-2 变体融合，通过顺式激活提高靶向性；再生元 REGN10597 则采用屏蔽设计，使 IL-2 在循环中保持非活化状态，只有在肿瘤微环境中结合 PD-1 后才被激活。这些创新设计均围绕增强靶向性和降低毒性两大核心目标，有望突破现有治疗瓶颈，为更广泛的癌症患者带来新的希望。

针对 PD-1 与 IL-2 双靶向协同机制带来的研发需求，康源博创开发了 293T-STAT5-Luc2-IL2RA-IL2RB-IL2RG-PD1 报告细胞系（验证数据如下）。其核心优势在于稳定共表达 PD-1 和高亲和力三聚体 IL-2 受体 IL-2Rαβγ，同时搭载 STAT5 响应型 Luc2 报告基因。当 PD-1 阻断解除抑制信号、IL-2 结合其受体后，STAT5 通路激活会驱动 Luc2 表达，从而可通过发光强度直接量化协同激活效率。

报告细胞产品列表：

该报告细胞系可广泛用于 PD-1/IL-2 双特异性抗体、联合疗法及其他候选药物的活性筛选、效力评价和作用机制验证，为加速 PD-1 与 IL-2 双靶点治疗药物的转化开发提供高效、精准的检测支持。除细胞系开发服务外，康源博创还提供抗体发现、抗体表达、脱靶筛选以及体内外药理药效服务，欢迎联系我们了解更多信息。

1. 参考文献：

2. doi: 10.1038/s41577-018-0046-y

3. doi: 10.3390/cancers11121832

4. doi:10.1016/j.trecan.2023.11.008

5. 10.1158/2159-8290.CD-23-1263

6. 10.1016/j.xcrm.2024.101747

摘要：PD-1 与 IL-2 是癌症免疫治疗中的“黄金组合”，通过 STAT5 通路实现“解除抑制 + 强力激活”的协同效应，突破单药治疗局限。双特异性分子已成为当前研发重点。康源博创推出 293T-STAT5-Luc2-IL2RA-IL2RB-IL2RG-PD1 报告细胞系，可精准重现这一协同机制，为 PD-1/IL-2 相关疗法的活性筛选和作用机制验证提供高效检测平台，从而加速药物开发。